A Szent Péter-bazilika helyén álló első templomot 326 és 350 között I. (Nagy) Konstantin császár és fia, II. Constantius emelte Szent Péter sírja fölé a kereszténység győzelmének jegyében.

Már V. Miklós pápa tervbe vette 1450-ben egy új bazilika építését, mert a Konstantin-féle építményen erősen meglátszottak a több mint ezer esztendő viszontagságai. II. Gyula pápa, aki az Egyház nagyságát, szépségét és szentségét kívánta méltó módon kifejezésre juttatni az új templomban, itt akarta fölállíttatni a saját síremlékét is. A tervrajz elkészítésével Donato Bramantét bízta meg. Bramante a Kr. e. 27-ben épült kerek Pantheon és a Forum Romanumon álló Maxentius-féle csarnokbazilika mintájára centrális, egyenlő szárú kereszt alakú épületet tervezett, hatalmas kupolával. 1506. április 18-án tették le az épület alapkövét. Bramante csak a pillérek felépítéséig jutott el, 1514-ben bekövetkezett halála után számos építész részt vett a munkálatokban, tervezésben, dolgozott rajta többek között Raffaello és Antonio da Sangallo is, majd 1546-tól Michelangelo is. Az ő tervei alapján készült el a kupola, és bár ő nem érte meg a munkálatok végét, halála után utódja, Giacomo Della Porta igyekezett a lehető legpontosabban követni a mester terveit, csak apró változtatásokkal élt.

A kupola díszítését Cavalier d’Arpino tervezte meg, aki kilenc évig dolgozott a terveken 1603-12 között, ami alapján aztán a legjobb mozaikművészek készítették el a mozaikképeket. A 17. század első felében a tervet újból módosították, és az épületet latin kereszt alaprajzúvá bővítették. Az építkezés utolsó szakaszában az is felmerült, hogy két torony épül a templomra, ám amikor az épület süllyedni kezdett, ezeket a terveket végül elvetették.

Az épületet végül VIII. Orbán pápa (1623–1644) idején nyilvánították késznek – ekkor már Bernini dolgozott az utolsó simításokon. Noha a templom belső tere és a homlokzat előtti tér még sehogy sem állt, a hagyomány szerint pontosan 1300 évvel az első Szent Péter templom felszentelése után, 1626. november 18-án a pápa felszentelte a bazilikát.

A bazilika felépítése után, 1657-67 között készült el a Szent Péter tér, VII. Sándor pápa megbízásából szintén Bernini kivitelezésében.

A Szent Péter-bazilika a római katolikus egyház első számú szentélye, a négy nagy bazilika (basilica maior) egyike. Belső hosszúsága 211,5 méter, magassága 132,5 méter, alapterülete körülbelül 15 160 nm, ezzel a Szent Péter-bazilika a világ legnagyobb belső terével rendelkező építménye. Az előcsarnok 71,5 méter hosszú és 13,5 méter széles, innen 5 ajtó nyílik a belső térbe.

A jobb szélső ajtó a Szent Kapu (Porta Santa), amelyet csak szentévekben nyitnak meg, egyébként be van falazva. A bal szélső kaput a Halál Kapujának hívják, itt szokott ugyanis kivonulni a pápatemetési halottas menet. A bazilika háromhajós, kereszthajóval és apszissal ellátott, latin kereszt alaprajzú tér. A főhajót tíz korinthoszi pillér választja el a mellékhajóktól, közülük az apszis felé eső négy óriási pillér tartja a kupolát. Tetejét dongaboltozattal fedték be, amelyet a 18. század végén VI. Piusz pápa megrendelésére aranyozott panelekkel borítottak be.

A főoltár előtti, félkörív alakú, korláttal védett, mélyebben fekvő területen, a régi bazilika padlószintjén egy fülke nyílik Szent Péter sírjával. Pontosan efölött van a bazilika főoltára, amelyen csak a pápa misézhet. Az oltár fölé bronzból készült baldachin magasodik, Bernini alkotása.

A bazilika kupolája 120 méter magas, és négy 45 méter magas, 71 méter kerületű pillér tartja. A pillérek alsó részén fülkéket alakítottak ki, ahova szobrokat állítottak.

A bazilikában található rengeteg festmény és szobor közül a leghíresebb, és egyben a bazilika legféltettebb kincse az egyik jobboldali oldalkápolnában található Piéta, Michelangelo alkotása. A szobor azt a jelenetet ábrázolja, amikor Mária a keresztről levett Jézust gyászolja.